항혈전제
는 응고인자의 합성 감소 또는 응고과정 저해 작용을 하는 항응고제(Anticoagulants), 혈소판 기능 억제작용을 하는 항혈소판제(Antiplatelet agents),
형성된 혈전의 용해를 촉진하는 혈전 용해제(thrombolytic agents, thrombolytics) 등 3종으로 대별된다.항응고제는 동맥혈전증(Arterial Thrombosis) 치료 활성도 있지만 주로 정맥 혈전증(venous thrombosis), 특히 심부정맥혈전증(deep venous thrombosis)의 예방 및 치료에 널리 사용되며, 항혈소판제는 혈소판이 많은 동맥 혈전증의 예방 및 치료에 효과가 있다. 혈전 용해제는 주로 조직 플라스미노겐 활성화제(tissue plasminogen activators, tPA) 등이 포함되며 동맥 또는 정맥 혈전증 또는 색전(emboli) 발생 후 즉시 또는 가급적 빨리 정맥투여된다.
그외 항혈전제로는 Defibrotide와 Anagrelide가 있다.
| Classes | Antithrombotic agents |
|---|---|
| Anticoagulants |
▷ Indirect Thrombin Inhibitors(Low Molecular Weight Heparins, LMWH): Dalteparin(1994년), Endoxaparin(1993년), Tinzaparin(2000년) ▷ Direct Thrombin Inhibitors: Dabigatran(2010년), Desirubin(2003년) ▷ Factor Xa inhibitors: Fondaparinux(2001년), Rivaroxaban(2011년), Apixaban(2012년), Edoxaban(2015년) ▷ Vitamin K antagonist: Warfarin(1967년) |
| Antiplatelet agents | ▷ (Irreversible) Inhibitors of COX-1: Aspirin, other NSAIDs ▷ Phosphodiesterase Inhibitors(or Adenosine uptake blockers): Cilostazole, Dipyridamole(1961년) ▷ P2Y12 inhibitors: Ticlopidine(1991년), Clopidogrel(1997년), Prasugrel(2009년), Ticagrelor(2011년), Cangrelor(2015년) ▷ PAR-1 antagonist: Vorapaxar(2014년) ▷ GP IIb/IIIa receptor inhibitors: Abciximab(1994년), Eptifibatide(1998년), Tirofiban ▷ selective 5-HT receptor subtype 2A antagonist: Sarfogrelate |
| Thrombolytics | ▷ tPA: Alteplase, Reteplase, Tenecteplase ▷ Anistreplase, Streptokinase, Urokinase |
| Other antithrombotic agents | Defibrotide, Anagrelide |
Aspirin (Acetylsalicylic acid)은 혈소판 Cyclooxygenase(COX)의 기능적으로 중요한 아미노산인 serine529 아세틸화 작용으로 혈소판의 기능을 억제한다. Aspirin의 이러한 작용에 의해 COX 효소의 촉매 자리인 tyrosine385 위치에 COX의 기질인 arachidonic acid 접근이 저해되어 혈소판 의존적 thromboxane 형성이 비가역적으로 저해된다. Aspirin은 COX-2(inducible: cytokines, 염증성 자극, 일부 성장 인자 등에 의해 발현))보다 COX-1(constitutive)에 대략 150~200배 더 강력한 억제작용이 있는데, 이에 따라 항혈전(COX-1)약제와 항염(COX-2)약제로서 사용되는 Aspirin의 투여 요구량이 다르다.
Dipyridamol 은 adenosine 재흡수 억제 또는 phosphodiesterase(: cAMP 대사에 관여)를 저해하여 혈소판의 cAMP 수준을 증가시켜 혈소판 응집 억제작용을 나타낸다.
티에노피리딘(thienopyridines) 계열인 Ticlopidine, Clopidogrel, Prasugrel 등은 혈소판의 주된 ADP 수용체(Purinergic receptor, P2Y12)를 저해하여 이들의 활성과 응집작용을 차단한다.
Ticagrelor 는 thienopyridines 계열이 아니지만 thienopyridines와 유사한 작용을 갖는 혈소판 응고 저해제이다.
Vorapaxar 는 혈소판의 PAR-1(protease-activated receptor 1) 억제제로서 혈소판 응집 저해작용을 하며 고위험 환자군에서 죽상동맥경화(atherosclerotic) 이벤트 위험성 감소 목적으로 주로 사용된다.
glycoprotein IIb/IIIa (GP IIb/IIIa) receptor 억제제 는 fibrinogen과 vWF(von Willebrand factor)의 작용을 이들 혈소판의 원형질막(plasma membrane) GP IIb/IIIa 수용체에서 차단하여 fibrinogen의 결합을 저해하는 기전으로 혈소판 응집 예방에 즉각적인 효과를 나타낸다. 이러한 약제들은 정맥투여하여 급성 관상동맥질환과 경피적 관상동맥 중재술(percutaneous coronary artery intervention, PCI)에서 즉각적인 혈소판 저해효과를 얻기 위해 사용한다.
Sarfogrelate 는 선택적 혈소판 및 혈관 평활근 세포(vascular smooth muscle cells, VSMCs) 5-HT(hydroxytryptamine, serotonin) 수용체 subtype 2A 길항제로서 5-HT 수용체 차단에 의한 혈소판 응집 억제 작용과 VSMCs 증식 억제작용이 있어 만성동맥폐색증 환자에서 허혈증상 치료 시 말초순환 개선을 위해 사용하며 허혈성 심질환 또는 말초혈관질환 치료에도 효과가 있는 것으로 알려져 있다.
Defibrotide 는 돼지 장점막 유래 단사 PDRNs(single stranded polydeoxyribonucleotides)의 혼합복합체로서 항혈전 및 피브린용해촉진(profibrinolytic) 활성을 나타내며 성인 및 소아의 간정맥폐쇄질환(hepatic veno-occlusive disease, HVOD) 등에 쓰인다.
Anagrelide 는 혈소판 생성을 저해하여 혈소판 수를 감소시켜 항혈소판 작용을 나타내므로 본태성 혈소판증가증(essential thrombocytosis)과 동맥 또는 정맥 혈전증 위험성 증가와 관련된 고혈소판증을 일으키는 기타의 원인 치료에 사용된다.
한편, 죽상혈전증(粥狀血栓症, atherothrombosis)에서 문제가 되는 혈소판 응집을 억제하는 항혈소판 치료는 급성관상동맥증후군(acute coronary syndrome)과 경피적 관상동맥 중재술(percutaneous coronary intervention, PCI)에서 매우 중요하다.
이중항혈소판요법 (Dual Antiplatelet Therapy, DAPT)은 통상 아스피린과 P2Y12 억제제를 동시에 투여하며 환자에 따라 출혈과 혈전증의 위험성을 고려하여 6개월 또는 12개월까지 시행하는 것이 일반적이다. 한편, 더 많은 연구가 진행되어야 함을 전제로 약물용출성 스텐트의 경우에는 3개월 DAPT후 P2Y12 억제제 단일요법이 12개월 DAPT보다 나쁘지 않은 것으로 보고되었다.
| 구분(thienopyridines or non-thienopyridines) | P2Y12 수용체 억제제 | 비고 |
|---|---|---|
| 1세대 | Ticlopidine | 부작용(neutropenia, anemia, GI distress, thrombotic thrombocytopenic purpura)으로 사용이 제한됨. |
| 2세대 | Clopidogrel | ticlopidine을 대체함. 임상 자료가 많음. |
| 3세대 | Prasugrel | adenosine diphosphate P2Y12 수용체를 비가역적으로 차단하여 혈소판 응집을 억제함. |
| 4세대 | Ticagrelor, Cangrelor, Enilogrel | non-thienopyridines: Ticagrelor, Cangrelor |
clopidogrel 은 CYP3A4 효소에 의해 대사되어 활성을 나타내는 prodrug이므로 CYP3A4에 의해 대사되는 일부 PPI(ptoton pump inhibitor), 스타틴류, 항진균제 등과 동시에 투여 시 항혈소판 효과가 감소할 수 있다.
반대로 CYP3A4 활성을 유도하는 제제는 clopidogrel의 반응성을 증가시킬 수 있으므로 주의가 필요하다.
한편, Ticagrelor는 케토코나졸, 클래리스로마이신 등과 같은 강한 CYP3A4 억제제와 병용 투여시 Ticagrelor의 대사가 저해되어 부작용이 증가할 수 있다.
와파린(warfarin) 은 체내 비타민 K 활성화 필수 효소인 vitamin K epoxide reductase complex 1 (VKORC1)을 경쟁적으로 저해하여 작용을 나타낸다. VKORC1에 대한 이러한 경쟁적 저해는 비타민 K의 고갈을 초래하여 활성 응고 인자들의 합성 감소를 유도한다. 응고인자 II, VII, IX, 그리고 X, 뿐만아니라 응고 조절 인자인 protein C와 protein S의 간 합성에 비타민 K가 필수적으로 필요하다. 즉, 비타민 K는 이러한 비타민 K 의존성 응고인자들의 합성에 필수적인 보조인자이다.
와파린은 R과 S 이성질체로 구성된 라세미 혼합물(racemic mixture)이며, S 이성질체가 R 이성질체보다 3~5배 더 강력하다.
| 구분 | warfarin 특징 및 주의사항 |
|---|---|
| 작용기전 | VKORC1 억제 |
| 흡수 | 신속, 거의 대부분 흡수됨 |
| 반감기 | 36~42시간 |
| 최고 효과 발현 | · 응고인자의 반감기 고려 시 5~7일 · 작용개시: 24~72시간이지만 환자의 INR(International Normalized Ratio)은 치료 시작 후 36~72시간 이내에 증가 |
| 작용 지속 시간 | 2~5일 |
| 용량 | 환자간 및 환자내 적정용량의 차이가 크며, 정기적인 혈액응고검사(prothrombin time, INR 목표 범위: 2.0-3.0) 결과에 따라서 용량조절(total weekly dose 기준) |
| 투여시간 | 1일 1회 오후 또는 저녁 투여 권고(환자의 개별적 최신 lab value에 근거한 용량 설정 용이). 최신 용량 인지가 중요함. |
| 최고혈중농도 | 대략 4시간 |
| 주의사항 | · 약물-약물, 약물-질병 상호작용 주의 · Vitamin K 함유음식, 식이 주의 · 개체간, 개체내 용량차이 주의: PT(INR) 정기적 모니터링 필요 |
| 주 적응증 | · Deep Vein Thrombosis(DVT) 예방및 치료 · Pulmonary Embolism(PE) · Prosthetic Cardiac Valve Replacement · Atrial fibrillation · Stroke, cardioembolic origin |
| 간 대사 | · primarily CYP2C9 → CYP2C9 효소의 유전적 다양성은 각 개인의 와파린 대사에 영향을 줌. · minor: CYP2C8, 2C18, 2C19, 1A2, 3A4 |
| 배설 반감기 | 20~60시간(평균 40시간): 개인차가 심함 |
| 배설 | 주로 신사구체 여과 배설(6-, 7-, 8-, 10-hydroxywarfarin 등): 소변배설 92% |
| 식품 | · 비타민 K 고함유 식품(: 시금치, 부추, 근대, 무청, 냉이, 쑥, 비름, 갓김치, 케일, 녹차 등.
조금 높은 식품: 양상추, 상추, 양배추, 배추, 미나리, 브로콜리, 미역, 김, 다시마 등)에 의한 와파린 효과 감소: 적정량을 일관되게 섭취 · 크랜베리 주스 제한: CYP2C9 저해로 출혈 위험성 증가(INR 상승) · 자몽주스 제한: CYP1A2 및 CYP3A4 저해로 출혈 위험성 증가(INR 상승) |
와파린의 심각한 부작용인 현저한 대량출혈, 즉 두개내 출혈(intracranial hemorrhage), GI 출혈, 토혈(hematomesis), 안구내 출혈, 혈관절증(hemarthrosis) 등 뿐만 아니라 일반적인 부작용인 쉬운 출혈 경향과 멍 발생에 대한 충분한 교육이 환자에게 필요하다. 그외 구역, 구토, 복통, 팽만감, 고창, 미각변화, purple toe syndrome(보통 치료 개시 3~8주 후), 피부괴사(와파린 치료 후 획득성 protein C 결핍에 기인) 등의 부작용도 나타날 수 있다. 저항성칼슘형성(calciphylaxis = calcific uremic arteriolopathy)도 드물지만 나타날 수 있다. 특히 노인은 출혈 합병증의 위험성이 크므로 세심한 모니터링이 필요하며 더욱 보수적인 용량요법(dosage regimen)이 요구된다.
와파린 사용 시 병용할 수 있는 약과 주의하여야 할 약이 있다
| 구분 | 병용 가능한 약 | 주의가 필요한 약 |
|---|---|---|
| 해열, 소염진통제 | 아세트아미노펜(타이레놀: 하루 3정 이하) 이부프로펜(부루펜): 최소 단기간 나프록센: 최소 단기간 |
아스피린, 피록시캄, 록소닌, 쎄레브렉스, 폰탈, 모니플루메이트, 탈리플루메이트 |
| 파스 및 연고 | 케토프로펜 파스(케토톱, 케펜텍) | 메틸살리실레이트 포함 연고 및 파스 |
| 코감기 | 액티피드 | 거담제 | 암브록솔(뮤코펙트), 리나치올, 엘도스테인(엘도스) |
| 진해제 | 덱스트로메토르판, 지미코프, 코푸시럽 | 옥소라민(페브론) |
| 항균제 | 아목시실린, 설타미실린(유나신), 오구멘틴, 록시스로마이신(루리드), 세파계 항생제 | 클래리스로마이신, 메트로니다졸, 설파메톡사졸(박트림), 시프로플록사신, 스포라녹스 또는 플루코나졸 등의 항진균제 |
| 위장관계약 | 파모티딘(가스터), 니자티딘, 제산제(뉴란타, 아루사루민, 포스겔, 알마겔: 와파린과 2시간 차이를 두고 복용) | 시메티딘(타가메트), 오메프라졸, 레보프라잔 |
| 소화제 및 기타 위장약 | 소화제(베아제, 훼스탈, 파자임 등), 모사프라이드, 모티리움, 엑소롱, 효모균제제, 무타실, 아락실, 마그밀 | |
| 항히스타민제 | 페니라민, 유시락스, 지르텍, 알레그라 등 | 생약, 한약, 건강보조식품 |
와파린의 효과를 증가시키거나 저하시키는 식품, 보조식품, 한약재 등을 주의하여야 한다.
| 와파린 효과 증가(INR 상승) | 와파린 효과 감소(INR 저하) |
|---|---|
| 크랜베리 주스(Cranberry juice), 자몽 주스(Grapefruit juice), 단삼, 당귀, 호로파(Boldo-fenugreek), 구기자, 악마의 발톱(Devil's claw), Curbicin, 글루코사민, 콘드로이친, Fish oil, 마늘, 생강, 은행잎, 멜라토닌, 파파야 추출물, 망고 등 | St. John's wort, 녹차, 코엔자임 Q10, 비타민 K 함유 종합비타민, 낫또(비타민 K 함유), 두유, 아보카도(다량), 비타민 K 다량 함유 식품, 인삼 |
NOAC (New or Novel Oral Anticoagulants)은 Thrombin(Factor II) 또는 Factor Xa를 저해하여 작용을 나타내며 많은 적응증에서 와파린을 대체하고 있다.
| NOAC | 기전 |
|---|---|
| Dabigatran | Thrombin(Factor II) 저해 |
| Rivaroxaban, Apixaban, Edoxaban, Betrixaban, Darexaban(YM150) | Factor Xa 저해 |
항응고제에 대한 Beers, STOPP(Screening Tool of Older Persons' Prescriptions)/START(Screening Tool to Alert to Right Treatment) criteria의 노인주의 권고사항은 다음과 같다.
| 항응고제 사용 시 노인주의 사항 | 권고 |
|---|---|
| 출혈의 위험이 유의하게 높은 상태, 즉 조절되지 않는 중증 고혈압, 출혈 체질, 최근 경미하지 않은 자발출혈환자에서 aspirin, clopidogrel, dipyridamole, warfarin, NOAC의 사용 | STOPP |
| 만성 심방세동 환자에서 warfarin 또는 NOAC과 aspirin의 병용(aspirin의 추가적 이익 없음) | STOPP |
| 안정형 협심증, 뇌혈관 질환 또는 말초혈관질환에서 항혈소판제와 warfarin 또는 NOAC의 병용(이중요법으로 추가되는 이익 없음) | STOPP |
| 지속되는 유발 원인 없이 첫번째 발생한 폐색전증에서 12개월을 초과하여 warfarin 또는 NOAC의 사용 | STOPP |
| 만성 심방세동이 있는 환자에서 warfarin 또는 NOAC 사용 | START |
Beers, STOPP/START criteria에서 NOAC 사용 시 신기능과 관련하여 GFR <30mL/min 미만 환자에서 Dabigatran 사용 또는 GFR < 15mL/min 미만 환자에서 factor Xa inhibitors(Rivaroxaban, Apixaban 등) 사용에 주의를 권고 하고 있다.
| NOAC | 주의사항 |
|---|---|
| Dabigatran | · 75세 이상, Clcr < 30mL/min: 75세 이상 노인에서 위장관 출혈 증가, Clcr < 30mL/min에서의 유효성, 안전성 자료 없음 |
| ... | ... |
NOAC의 적응증 및 용량은 다음과 같다.
| NOACs | 적응증 및 용량 |
|---|---|
| Rivaroxaban(자렐토 2.5mg, 10mg, 15mg, 20mg) | · 심방세동: 20mg OD. Clcr 15~50mL/min의 경우는 15mg OD · 심방세동 + 스텐트: 10mg OD + P2Y12 억제제 · 심부정맥혈전증 + 폐색전증 치료와 재발 위험 감소: 처음 3주간 15mg BID, 이후 20mg OD(CrCl < 30ml/min의 경우는 권장하지 않음) · 주요 정형외과 수술 후 정맥 혈전 색전증 예방: 10mg OD · 심근경색: 2.5mg BID + Aspirin, Clopidogrel · CrCl 15~30mL/min: 주의 필요 |
| Apixaban(엘리퀴스 2.5mg, 5mg) | · 정맥혈전색전증의 예방, 재발 예방: 2.5mg BID · 심방세동: 5mg BID(80세 이상, 60kg이하 또는 Scr > 1.5: 2.5mg BID). CrCl 15~30mL: 2.5mg BID · 정맥혈전색전증의 치료: 7일간 10mg BID 이후 5mg BID · CrCl < 15mL/min 환자에서는 권장하지 않음. |
| Edoxaban(릭시아나 15mg, 30mg, 60mg) | · 심방세동, 심부정맥혈전증 및 폐색전증의 치료와 재발 위험 감소: 체중 60kg 이하, CrCl 15~50mL/min, P-gp 저해제 병용 시 30mg OD. 체중 60kg 초과 시 60mg OD · CrCl < 15mL/min 환자에서는 권장하지 않음 · P-gp 저해제: Verapamil, Quinidine, Cyclosporine, Dronedarone, Azithromycin, Clarithromycin, Erythromycin, Itraconazole(oral) |
| Dabigatran(프라닥사 110mg, 150mg) | · 심방세동: 150mg BID · 정맥 혈전색전증의 치료 및 재발 위험 감소: 150mg BID · 출혈의 위험이 있는 환자, 75세 이상, CrCl 30~50mL/min: 110mg BID · CrCl < 30mL/min 환자에서는 권장하지 않음 |
항응고제 사용의 적절성 평가는 약물의 필요성 및 유효성, 복약 순응도, 안전성 등의 검토 및 평가를 포함한다.
| 항응고제의 적절성 평가 | 약물요법 최적화 계획 |
|---|---|
| ▷ 약물 필요성 및 유효성 평가 · 적응증 및 적응증 지속 확인 |
· 복용 이유, 적응증 확인, 필요한 경우 복용 이유 설명을 통해 복약 순응도 향상 · 적응증 미지속의 경우(예: 환자 활동 제한에 따른 VTE 예방 목적으로 사용한 경우 등): 중단 가능성은 반드시 의사와 확인. 임의중단 불가 |
| ▷ 복약 순응도 평가 · 처방 용량, 용법 준수 평가 · 복약 순응도 평가 |
· 1주일에 몇 회 복용 잊는지 평가 · 복용량 인지 여부 평가 · 복용을 잊은 경우 대처법 평가 · Warfarin 모니터링 후 용량 변경 인지 여부 |
| ▷ 안전성 평가 - 병용약물 평가 · tNSAIDs: 출혈위험 증가 · 항혈소판제, 혈액순환 개선제: 출혈위험 증가, 의도적 병용 확인 · 항응고제 대사 억제/유도제 병용 여부 · 감염치료제(H. pylori 감염 포함), 경구용 진균제, 결핵약 등 병용 여부 |
· tNSAIDs의 경우 가급적 다른 약제로 변경 또는 최소한의 용량으로 단기간 사용(tNSAIDs 일부는 INR 상승, 또는 INR 상승없이 출혈위험 증가) · 항혈소판제는 스텐트 시술 등으로 인한 의도적인 병용인지, 의사가 인지하고 있는지 확인 필요 · NOAC과 상호작용이 있는 약물은 용량조절 확인 · warfarin은 병용 전후 PT 모니터링 권유 |
| ▷ 안전성 평가 - 위험상병 확인: · 출혈 기왕력 · 만성 신장병 등 고위험 동반질환 확인 · 체중, 연령 대비 용량 확인 |
· 출혈 기왕력 확인 시 의사의 인지 여부 확인 · 만성 신장병 등 고위험 질환 동반 여부와 이에 대한 의사의 인지 여부 확인 · 체중이나 연령에 따른 용량 적절성 평가 |
| ▷ 부작용 확인 · 출혈 징후 |
· 멍, 출혈 징후(적색뇨, 적변 등) 확인 · 다른 병의원 방문 시 항응고제 복용 사실 고지 교육 · 출혈 위험 증가 행위 주의: 근육주사, 침 등의 위험성 안내로 출혈 부작용 감소 |
| ▷ 일반약 복용/식이 주의사항, 기타 | · Aspirin, Ginko biloba 등 자가약 복용 여부 확인 및 검토 · NSAIDs 복용 검토 및 삼가를 권고 · 진통제 필요 시 Acetaminophen 추천 · Warfarin: 건강기능식품, 홍삼, 종합비타민은 추천되지 않음 · 녹황색 야채, 견과류 등은 일정량 유지를 추천 · 낫또 섭취 시 INR 감소로 warfarin 처방량 증가 가능성 확인 및 낫또 섭취 중단 시 항응고제 용량 조절 필요성 여부를 의사에게 검토 요구 중재 |
한편, 와파린(Warfarin) 치료를 받는 환자에서 갈고리충(hookworm) 감염으로 인해 발생한 급성 위장관 출혈(gastrointestinal bleeding)에 대한 케이스 연구 보고도 있어 주의가 필요하다. 갈고리충 감염은 드물지만 심각한 위장관 출혈을 유발할 수 있으며, 특히 항응고제 사용 환자에게 위험할 수 있다.
이 케이스 연구에서 치료는
1. 와파린 복용을 일시 중단하고, 비타민 K를 투여해 INR을 정상화.
2. 알벤다졸(Albendazole)을 사용해 갈고리충 감염을 치료.
3. 수혈과 지혈 치료를 통해 환자의 상태를 안정화.
단계로 시행하였다.
그 결과, 치료 후 환자의 출혈이 멈추고 빈혈이 개선되었으며 갈고리충 감염도 성공적으로 제거되었다. 또한, 후속 관찰에서 재발 없이 안정적인 상태를 유지한 것으로 보고되었다.
또한 약물상호작용과 관련하여, 동물을 이용한 알벤다졸의 대사 효소 연구 시 알벤다졸의 반복 투여가 간과 장 모두에서 CYP1A 활성 및 CYP1A 단백질 양이 대조군보다 유의하게 증가하는 효소 유도 작용을 나타내는 것으로 보고되어 CYP1A의 대사를 받는 Warfarin의 대사 촉진으로 Warfarin의 효과가 감소할 수 있으므로 병용 시 의사의 INR 모니터링이 요구될 수 있다.
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