▷ 다제약물(polypharmacy)은 동시에 여러 가지의 많은 약물을 복용할 때 발생하는데, 매일 5개 이상의 약물을 동시에 복용하는 경우를 말한다. 이러한 상황은 당뇨, 고혈압, 심부전, 골다공증, 파킨슨병, 그리고 우울증을 포함한 정신질환 등 많은 만성질환과 장기간 약물치료가 필요한 통증이나 불면증 증상을 가진 환자들에서 빈번하게 나타난다.

다제약물은 특히 노령인구에서 주된 건강이슈로 대두되고 있다.
최소한 1개 이상의 처방약을 지속적으로 복용하는 300만명 이상의 65세 이상 노인환자들을 대상으로 다제약물과 입원 및 사망률간의 관계를 조사한 연구(Tae Ik Chang 등, 2020년)에 따르면, 평균 5년간 추적 조사 시 참여자 46.6%에서 5개 이상의 약물을 복용하는 다제약물을 경험하는 것으로 나타났으며 67.4%의 입원율, 그리고 15.3%의 사망률을 나타냈다. 하루 처방약의 수가 증가할수록 입원과 사망의 위험성도 증가하는 것으로 나타났다.

노인은 근육량과 체내 수분량이 비교적 저하되어 있는 반면에 체지방량은 증가하므로, 친유성 약물들의 분포용적은 감소하고 지용성 약물들의 분포용적은 증가하는 경향이 있다. 또한 BBB(blood-brain barrier) 기능의 저하로 약물의 CNS 도달이 용이해지는 상황에 주의하여야 한다. 체내 흡수된 약물의 해독과 소실률도 노인에서는 감소하며, 간혈류, 간의 약물 청소율도 감소한다. 특히 노인에서 나타나는 신장 혈류 감소는 가장 심각한 약력학적 변화로서 약물의 신배설 저하를 야기하므로 다제약물에 대한 세심한 주의가 필요하다.

약은 올바르게 보관하고 정확하게 복용을 하여야 하는데 여러 가지의 다른 약물들을 동시에 복용하게 되는 상황에서는 실수가 빈번하게 있을 수 있다. 또한 DUR 시스템 등 처방 검토 도구의 사용에도 불구하고 의사는 환자가 어떠한 약을 복용중인지 모르고 처방을 하는 경우도 발생하는데, 동일한 효능군의 약을 두 번 처방하거나 다른 약물들의 대사나 흡수에 영향을 주는 약물상호작용이 발생하는 약을 처방하게 되는 경우도 발생할 수 있다.

하나의 질환이나 증상을 치료할 목적으로 쓰이는 약물이 다른 질환이나 증상에 부정적인 영향을 주는 약물-질병 상호작용이 발생할 수도 있는데, 한 예로서 비스테로이드성 소염진통제가 혈압상승을 유발하고 신기능을 악화시키므로 고혈압이나 신기능에 문제가 있는 환자에게 사용하는 것이 부적절한 경우이다. 환자가 많은 약물을 복용하는 경우에는 다음과 같은 사항에 주의하여야 한다.

	다제약물과 환자 주의사항
1	복용 중인 약들에 대한 최신의 정확한 목록을 작성하여야 한다. 이 목록에는 처방약 뿐만 아니라 일반의약품, 생약제제, 그리고 보조제 등을 포함하여야 한다. 이 목록은 항상 지니고 있어야 하며 처방약의 변동이 있으면 바로 갱신하도록 한다
2	작성한 목록을 바탕으로 복용중인 약과 보조제 등을 의사와 약사에게 반드시 알려야 한다.
3	환자는 본인이 처방을 받은 약들을 왜 복용해야 하는지 이해하여야 한다. 조심해야 할 부작용에 대하여 의사 및 약사와 상의하고 어떠한 증상이 복용하게 될 약물의 부작용인지 의사 및 약사에게 문의하여야 한다.
4	환자는 약물치료에 대하여 주기적으로 의사 및 약사와 상의하여야 한다. 환자가 증상의 소실 등 여러 이유로 복용할 필요가 없게 된 것으로 판단되는 약을 제외할 수 있는지 의사와 상의하여야 한다. 환자가 기억에 장애가 있으면 가족이나 돌보미 등의 도움을 받아야 한다.
5	처방약의 복용을 갑자기 중단하지 않아야 한다. 환자가 약물을 올바로 복용하는데 문제가 있으면 약물치료를 단순화할 수 있거나 복용 횟수를 줄일 수 있는 약물로 변경할 수 있는지 의사와 상의하여야 한다. 필요하면 주간 또는 일간 알약 박스와 같은 보조물이나 도구 등을 사용하도록 한다.

만성질환 환자가 유의하여야 할 약제는 다음과 같다.

만성질환 환자 유의약제
NSAIDs 2성분 이상 사용
항응고제
고혈압 약제 3성분 이상 사용
Dogoxin
소화기관용 약제 3성분 이상 사용
Corticosteroids 지속적 사용
마약성 진통제(비암환자)
경구혈당강하제 3성분 이상 사용
인슐린 펜형
삼환계 항우울제
중추신경계 억제 약물 3성분 이상 사용
항콜린성 약제 2성분 이상 사용

여러 약물을 동시에 복용하는 경우 발생하는 약물-약물 상호작용(Drug-Drug Interactions, DDIs)은 약동학적(pharmacokinetic), 약력학적(pharmacodynamic) 상호작용과 약제학적 배합금기(pharmaceutical incompatibility) 및 이들 기전들의 조합 또는 알려지지 않은 기전 등에 기인하며 신기능을 포함한 신체 기능의 저하를 나타내는 노인에서는 그 위험성이 더욱 증가한다. 일례로 노인환자에서 통증 경감 목적으로 사용하는 NSAIDs와 관련된 DDI의 경우 단백결합력이 높은 NSAID가 혈장내에서 다른 단백결합약물과 경쟁적으로 결합하여 약효에 영향을 줄 수 있다.

DDIs	특징
약동학적(pharmacokinetic) DDIs	약물의 흡수(absorption), 분포 용적(volume of distribution), 대사(metabolism), 배설(excretion)의 변화 등
약력학적(pharmacodynamic) DDIs	약물의 혈장 수준 불변에도 발생하는 상가적(additive), 상승적(synergistic), 또는 길항적(antagonistic) 영향 등
약제학적 배합금기(pharmaceutical incompatibility)	산과 염기의 조합 등

- References
Onder G, Marengoni A.: Polypharmacy. JAMA. 2017;318(17):1728. doi:10.1001/jama.2017.15764.
Chang, T.I., Park, H., Kim, D.W. et al: Polypharmacy, hospitalization, and mortality risk: a nationwide cohort study. Sci Rep 10, 18964 (2020). https://doi.org/10.1038/s41598-020-75888-8.
Moore N, Pollack C, Butkerait P. Adverse drug reactions and drug-drug interactions with over-the-counter NSAIDs. Ther Clin Risk Manag. 2015 Jul 15;11:1061-75. doi: 10.2147/TCRM.S79135. PMID: 26203254; PMCID: PMC4508078.
Esumi S, Ushio S, Zamami Y. Polypharmacy in Older Adults with Alzheimer's Disease. Medicina (Kaunas). 2022 Oct 13;58(10):1445. doi: 10.3390/medicina58101445. PMID: 36295605; PMCID: PMC9608980.
대한약사회 사이버연수원 학술자료(2020).

▷ 신경병증성 통증은 만성통증인 경우가 많고, 당뇨병성 말초신경질환, 대상포진 후 신경통, 뇌졸중 후 통증, 환상지통(幻想肢痛, phantom limb pain), 경추성 신경통, 후두신경통 등 다양한 질병에서 나타난다는 특징이 있으며, 불안 및 우울증과도 관련이 있는 것으로 알려져 있다.

체성감각 신경계(somatosenory system)질환으로 발생하는 신경병증성 통증의 치료제로는 일반 진통제, 삼환계 항우울제, 세로토닌-노르에피네프린 재흡수 억제제, 항전간제 등이 많이 쓰이고 있으나, 부작용 등 여러 이유로 치료약 이외에 통증 감소에 도움이 되는 비약물치료를 찾는 경우가 증가하고 있다. 비약물치료는 운동요법, 통합인지행동치료, 그리고 영양보조제 등이 대표적이다

신경병증성 통증 개선에 도움이 되는 보조제로는 표1과 같이 아연, 마그네슘, 비타민 D, 비타민 B군, 커큐민, 세인트존스워트 등이 있다.

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외과적 또는 침습적 비약물치료로는 마사지요법, 통증유발점주사(Trigger Point Injection, TPI), 침술요법, 경피적 전기신경자극(Transcutaneous Electrical Nerve Stimulation, TENS), 운동피질자극(Motor Cortex Stimulation, MCS) 등이 있다.

질병 치료나 예방에 도움을 주는 식품, 또는 식품에서 추출한 특정 성분 등을 의미하는 뉴트라수티컬(Nutraceutical, Nutrition + Pharmaceutical)과 여러 비약물학적 보조제들은 기존의 약물학적 치료와 함께 만성 신경병증성 통증 치료에서 서로 상승효과를 나타낼 것으로 기대가 되고 있다.

표1. 만성 신경병증성 통증 보조제

보조제	독성 발현량 및 주의사항	보조제 함량	비고
아연	100mg/일	30~50mg	항염작용(metallothionein), 신경성장인자(Nerve Growth Factor, NGF) 감소작용(NGF는 신경병증성 통증에서 나타나는 말초감각의 과민증에 대한 주된 유발인자임).
마그네슘	5000mg/일	250~500mg	시냅스후 막에 존재하여 학습과 기억 등 뇌발달과 기능에 관여하며, 통증변환의 주 수용체이기도 한 NMDA 수용체에 결합.
비타민 D	10000IU/일	400~5000IU	염증성 사이토카인의 조절에 관여한다는 학설이 있으나 추가적 연구가 필요함.
비타민 B1, B6		25, 50, 100mg/일	고함량(25, 50mg/일)의 비타민 B1, B6을 투여 시 저함량(1mg/일)보다 당뇨병성 신경병증성 통증에 더욱 효과적임.
비타민 B9		400~1000mcg DFE	비타민 B1, B6, B9, B12 등 B 복합체가 신경병증성 통증 치료에 효과적임. B1, B6, B12 조합은 당뇨병 쥐모델에서 접촉성 이질통증(異質痛症, Tactile Allodynia)을 개선함.
비타민 B12		500~1000mg	신경병증성 통증치료에서 비타민 B의 작용기전은 명확하지 않음. 단, 비타민 B12는 신경복구와 수초발생(myelination)에 관여하여 신경병증성 통증을 개선함.
커큐민(curmin)	8000g/1일	500~1000mg	미토겐활성화단백질 키나아제(Mitogen-Activated Protein kinase)를 저해하고 그 신호를 억제하여 치료효과를 나타냄. 항염작용. 항산화작용.
세인트존스워트(St. John's Wort, SJW)	약물상호작용 주의	100~900mg	SJW는 다른 우울제와 유사하게 모노아민 산화효소의 저해와 시냅스에서 아민의 재흡수를 저해하여 우울증과 신경병증성 통증을 개선함. 신경병증성 통증에 관여하는 단백질 키나아제 C 경로를 저해하여 통증을 경감시킨다는 학설도 있음. Cytochrome P450 및 P-gycoprotein의 기질이 되는 약물과 심각한 상호작용이 있으므로 주의가 필요함.

SJW와 약물과의 상호작용은 다양하지만 특히 주목되는 것은 cyclosporin 혈중농도의 감소, 세로토닌 재흡수 억제제와 같이 투여 시 나타나는 세로토닌증후군과 무기력증, 경구피임제와 같이 사용 시 피임실패로 인한 임신, 항레트로바이러스제(예, indinavir, nevirapine)와 항암제(예, irinotecan, imatinib)의 혈장농도 감소 등이다.

한편, 만성 신경병증성 통증의 치료에 쓰이는 대표적인 항우울제와 항전간제는 표 2와 같다.
Venlafaxine, Duloxetine, Bupropion, Paroxetine, Citalopram 등은 삼환계 항우울제에 비해 부작용 위험성이 비교적 낮으며, Fluoxetine은 신경병증성 통증에 효과가 인정되지 않는 것으로 알려져 있다.

표2. 신경병증성 통증(신경통) 치료제

분류	성분	효과	비고
Tertiary amine tricyclic antidepressants	Amitriptyline, Doxepin, Imipramine	effective
Secondary amine tricyclic antidepressants	Desipramine, Nortriptyline	effective
Serotonin and noradrenaline reuptake inhibitors(SNRIs)	Venlafaxine, Duloxetine	effective
Norepinephrine and dopamine reuptake inhibitor	Bupropion	effective
Selective Serotonin Reuptake Inhibitors(SSRIs)	Paroxetine, Citalopram	modest
Anticonvulsants(α2δ Subunit Ligand)	Gabapentin	effective	위산 조절제에 의해 효과가 감소함. 부작용은 심하지 않으편이나 졸림, 어지럼증 등의 부작용으로 서서히 증량함. 금단증상 방지를 위해 서서히 감량함. 흥분성 신경전달물질의 방출 억제작용 외에 세로토닌의 혈중 수준 증가도 보고됨.
Anticonvulsants(α2δ Subunit Ligand)	Pregabalin	effective	졸림, 어지럼증 등의 부작용으로 서서히 증량함. 금단증상 방지를 위해 서서히 감량함.

- References
Khaled M. Abdelrahman and Kevin V. Hackshaw: Nutritional Supplements for the Treatment of Neuropathic Pain. Biomedicines 2021, 9, 674.
Randy A. Sansone and Lori A. Sansone: Pain, Pain, Go Away. Antidepressants and Pain Management. Psychiatry (Edgmont). 2008 Dec; 5(12): 16–19.
Francesca Borrelli and Angelo A. Izzo: Herb–Drug Interactions with St John’s Wort (Hypericum perforatum): an Update on Clinical Observations. The AAPS Journal, Vol. 11, No. 4, December 2009.

▷ 단백질, 비타민 B군, 비타민 D, 마그네슘, 아연, 셀레늄, 철, 칼슘, 오메가3 지방산 등이 결핍되면 뇌와 신경계에 심각한 충격을 주어 우울증상의 발현에 영향을 미칠 수 있다. 반면에, 구리와 철과 같은 영양소가 과잉이 되면 정신건강에 부정적 영향을 줄 수 있다.

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우울증은 가장 일반적인 정신질환 중 하나로서 그 발병률이 꾸준히 증가하고 있다.
2023년 Magdalena Zielińska 등은 식품 중 영양소의 역할과 중요성, 그리고 우울증의 위험성 증가와 관련된 영양소 결핍의 영향을 명확히 하고자 2018-2023년의 논문들을 조사한 결과를 발표하였다. 이에 따르면 단백질, 비타민 B군, 비타민 D, 마그네슘, 아연, 셀레늄, 철, 칼슘, 오메가3 지방산 등이 결핍되면 뇌와 신경계에 충격을 주어 우울증상의 발현에 영향을 미칠 수 있는 것으로 나타났다. 물론, 이러한 식품 중의 영양소 자체가 우울증의 위험성이나 치료에 도움이 되는 유일한 요소가 아니므로, 신체활동, 수면, 스트레스 관리, 그리고 사회적 지지 등 많은 다양한 면들이 정신건강 유지에 매우 중요한 역할을 한다는 것을 주지하여야 한다.

표1. 우울증과 영양소

분류	성분	기능	비고
대량 영양소	단백질	뇌 신경전달물질의 아미노산 공급원	트립토판->세로토닌, 티로신 또는 페닐알라닌->노르에피네프린
	탄수화물	뇌의 구성성분, 에너지원	낮은 혈당지수(glycemic index, GI)를 갖는 식품이 우울증의 위험을 효과적으로 낮춤.
다불포화지방산	오메가3(DHA, EPA), 오메가6(아라키돈산)	항염, 신경 내분비과정 조절, 신경전달물질을 활성화	오메가3 섭취가 부족하면 우울증 위험성이 증가함
비타민	B1, B6, B9, B12	모노아민 산화효소 생성, DNA 합성 및 메틸화, 인지질의 유지 등에 관여	비타민 B1, B6, B9, B12와 같은 B군의 결핍은 우울증과 관련이 있으며 신경기능에 필수적임.
	비타민 D	세로토닌을 적정 수준으로 유지하고 도파민과 노르에피네프린 수준을 조절	비타민 D가 결핍되면 우울증의 위험성이 8-14% 증가함.
미네랄	마그네슘	시상하부-뇌하수체-부신(Hypothalamic-Pituitary-Adrenal, HPA) 축의 조절에 영향	NMDA(N-methyl-d-aspartate) 수용체의 길항제로서 마그네슘 결핍은 NMDA 수용체의 과잉활성을 초래함.
	아연	항염 및 항산화작용. 코티솔 등 호르몬 조절, 세포면역반응, 신경발생, 신경가소성, 해마와 피질에서 뇌유래 신경영양인자(BDNF)의 발현 등에 영향 등.	아연은 마그네슘과 같이 NMDA 수용체 길항제임.
	셀레늄	(신경)세포의 산화적 손상에 보호 작용(항산화)
	구리	신경발생, 시냅스발생, 신경전달, 인지, 학습 및 기억 등 여러 과정과 NMDA 기능에 관여	구리의 결핍과 과잉 모두 뇌기능에 부정적 영향이 있음.
	철분	노르에피네프린은 뇌 내 철 대사와 관련됨. 뇌유래 영양인자(BDNF) 수준이 철에 의해 조절됨.	체내 철 수준이 높은 경우 오히려 우울증상이 더 심해지는 것으로 나타난 연구결과도 있어 적절한 수준의 철분 유지가 중요함.
	칼슘	시상하부-뇌하수체-부신(HPA) 시스템의 조절에 관여	세포외부의 칼슘이온 농도의 변화는 감정조절과 관계됨.

우울증은 여러 원인들로 발병하는데, 염증성 반응과 사이토카인 수준의 증가, 시상하부-뇌하수체-부신 축(hypothalamic–pituitary–adrenal axis, HPA axis)의 조절장애, 신경전달물질의 불균형, 교감 및 부교감신경계의 기능장애, 내피기능장애(endothelial dysfunction) 등 다양한 원인들이 있다. 신경생물학적 연구들에서 우울증은 신경망의 연결이나 기능의 손상뿐만 아니라, 대뇌피질 및 대뇌변연계 신경의 위축 등과 관련이 있는 것으로 밝혀졌다. 이들 변화들은 구조적, 기능적, 신경화학적 결손의 결과로서, 그중에서도 γ-aminobutyric acid (GABA)와 글루타메이트(glutamate)와 관련된 문제들이 특히 주목되고 있다. 우울증의 병태생리학적 관점에서 가장 일반적인 것 중의 하나는 모노아민 신경전달물질과 관련이 있다는 가설로서, 세로토닌, 도파민, 그리고 노르에피네프린의 수준이 우울증환자에서 낮게 나타나는 것이다. 이러한 신경전달물질들의 합성과 방출에는 여러 가지 요소들이 필요한데, 그 중에는 식품 중의 영양소도 포함된다. 대량영양소, 미네랄, 비타민 섭취의 변화와 같은 식이적인 변화가 체내에서 염증과정을 조절하고 분자 시스템과 세포 과정에 영향을 주어 인지기능에 영향을 줄 수 있다. 결국, 뇌기능에 필수적인 식품 중 영양소의 공급을 최적화하는 것은 우울증 질환에서 그 중요성이 더욱 강조되고 있다.

▷ 대량영양소(단백질, 섬유소 등)와 물
단백질은 뇌 내 신경전달물질의 전구물질인 아미노산의 공급원으로서 중요하다. 이 신경전달물질들은 방향족 아미노산으로부터 합성되는데, 세로토닌이 트립토판으로부터, 노르에피네프린이 티로신 또는 그 전구체인 페닐알라닌으로부터 합성된다. 따라서 이들 아미노산들의 결핍은 뇌 내 신경전달물질의 감소를 초래할 수 있다.
포화지방산이나 트랜스지방은 우울증의 위험성을 증가시키며, 반면에 불포화지방산은 우울증의 위험성을 낮출 수 있다.
또한, 뇌는 구조적 기능적 구성 성분으로서 뿐만 아니라 주된 에너지원으로 탄수화물을 필요로 한다. 탄수화물은 세로토닌, 도파민, 노르에피네프린과 같은 신경전달물질 수준에 영향을 주어 기분과 뇌기능에 영향을 미친다. 더욱이 글루타메이트, 아세틸콜린, 그리고 가바(GABA)와 같은 신경전달물질의 유효성은 외부의 포도당 공급에 의해 조절되며, 낮은 혈당지수(glycemic index, GI)를 갖는 식품이 우울증의 위험을 효과적으로 낮출 수 있다. 고혈당지수의 식품은 우울증 위험성에 심각한 영향을 주는 것으로 조사되었다.
섬유소도 우울증 예방에 의미 있는 영향을 주는데, 5그람의 식이섬유 섭취량 증가로 우울증의 위험성을 5% 낮춘다는 조사결과가 있으며 곡류 및 과일의 섬유소, 불용성 섬유소 등이 근소하지만 우울증 감소와 관련이 있는 것으로 알려져 있다.
뇌 무게의 75%는 물로 이루어져 있으며 탈수는 신경계 기능에 영향을 미칠 수 있는데, 1% 이상의 탈수에서 분노, 정신착란, 우울 및 피로의 위험성이 증가하는 것으로 알려져 있다.

▷ 다불포화지방산 - 오메가3
다불포화지방산(polyunsaturated fatty acids)은 인체 내에서 자체적으로 합성이 되지 않으므로 식품이나 보충제를 통해 공급하여야 한다. 다불포화지방산은 신경 구조와 기능에 다양한 효과를 나타내며, 항염효과가 있고, 신경내분비과정을 조절하며, 주된 신경전달물질을 활성화하여 우울증 예방에 기여한다. 성숙한 뇌 건조중량의 20%는 다불포화지방산으로서 주로 DHA(docosahexaenoic acid) 및 EPA(eicosapentaenoic acid)를 주로 포함한 오메가3와 아라키돈산을 주로 포함하는 오메가6 지방산으로 구성된다. DHA는 신경막의 적절한 기능 유지에 필수적인데, 오메가3 다불포화지방산의 섭취가 적으면 자살시도의 위험성과 우울증 위험성이 증대되는 것으로 알려져 있다.

▷ 비타민 B군 - 비타민 B1, B6, B9, B12
비타민 B군은 인체에서 하는 많은 기능 외에 모노아민 산화효소(monoamine oxidase) 생성, DNA 합성 및 메틸화, 그리고 인지질의 유지 등에 관여하여 신경계의 기능을 정상적으로 유지하는데 필수적이다. 특히 비타민 B1, B6, B9, B12와 같은 B군의 결핍은 우울증과 관련이 있는 것으로 알려져 있으며 신경기능에 필수적이다. 또한, 비타민 B9와 B12가 결핍되면 항우울제에 대한 반응이 약화되며, 비타민 B9와 B12의 섭취가 뇌구조에 영향을 주는 것으로 알려져 있다. 특히 우울증을 경험한 채식주의자는 비타민 B6, B9, B12를 보충하여 적절한 뇌 건강을 유지하는데 도움이 되도록 하여야 한다.

▷ 비타민 D
비타민 D는 햇빛에 노출하거나 음식물 또는 보충제 등을 통해 얻을 수 있는데, 비타민 D가 결핍되면 우울증의 위험성이 8-14% 증가하는 것으로 알려져 있다. 이러한 결과에 대한 가설 중 하나는 비타민 D 수용체가 대뇌피질과 대뇌변연계의 여러 부분에 존재하고 뇌의 이러한 여러 영역이 우울증과 병태생리학적으로 관계된다는 것이다. 비타민 D 수용체가 변연계를 구성하는 요소 중 하나로서 기억, 공간개념 및 감정적인 행동의 조절, 학습, 새로운 것의 인식 등에 관여하는 해마(hippocampus)에서도 발견되어 기억과 감정기능에 중요한 것으로 보인다. 더욱이 비타민 D는 뇌유래 신경영양인자(腦由來神經榮養因子, Brain-Derived Neurotrophic Factor, BDNF), 뉴로트로핀(Neurotrophin, NT)-3과 같은 신경성장 물질과 신경 성장인자(Nerve Growth Factor, NGF)의 생성을 강력하게 조절한다. 또한, 비타민 D가 우울증에서 병태생리학적으로 중요한 면역염증성 과정을 조절하는데 있어서 중요한 조정역할을 하며, 혈청 비타민 D 수준이 우울증 환자에서 대조군에 비해 더 낮게 나타나는 것으로 알려져 있다. 다른 가설은 비타민 D가 결핍되어 있는 사람들의 신경세포에서 더 높은 수준의 반응성 산소들과 칼슘이온이 발견된다는 것이다. 그리고 비타민 D는 뇌에서 세로토닌을 적정 수준으로 유지하고 도파민과 노르에피네프린 수준을 조절하여 우울증 예방에 효과적이다.

▷ 미네랄
마그네슘, 아연, 철, 구리, 셀레늄과 같은 몇 가지 미네랄들이 항산화작용 뿐만 아니라 세포기능과 신경조절작용의 조정에 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있다.
마그네슘 결핍은 중추신경계 기능에 변화를 야기할 수 있는데, 특히 대뇌변연계와 대뇌피질에서 글루탐산성 전달 (glutamatergic transmission)에 영향을 미치게 된다. 뇌의 이들 영역은 우울증 원인의 병태생리학적 관점에서 매우 중요하다.

- 마그네슘
마그네슘 결핍은 코르티코트로핀 분비 호르몬(Corticotropin-Releasing Hormone, CRH)의 분비에 영향을 미쳐 부신피질자극호르몬(Adrenocorticotrophic Hormone, ACTH) 수준의 증가를 초래하게 된다. 이 기전은 시상하부-뇌하수체-부신(Hypothalamic-Pituitary-Adrenal, HPA) 축의 조절에 영향을 미쳐 우울증에 관련되는 것으로 보인다. 마그네슘은 시냅스후 막(Postsynaptic membrane)에 존재하는 이온성 글루탐산 수용체(Ionotropic glutamate receptor)의 일종인 NMDA(N-methyl-d-aspartate) 수용체의 길항제로서 마그네슘 결핍은 NMDA 수용체의 과잉활성을 초래할 수 있다. NMDA 수용체는 글루탐산과 결합 시에 나트륨, 칼슘은 신경세포 안으로 들어오고, 칼륨은 신경세포 밖으로 나가는 이온통로로 기능하는데, 과도하게 활성화가 되면 칼슘이온의 흐름이 증가하여 신경독성이 초래된다.
그럼에도 마그네슘의 섭취와 혈청 마그네슘 수준, 그리고 우울증의 위험성 간의 관계는 좀 더 많은 연구와 조사가 필요한 것으로 보인다.

- 아연
뇌의 아연 수준 변화가 우울증으로 발전할 수 있고 아연을 보충하면 그 상황을 고치는데 도움이 될 수 있다고 보고되어 있다. 또한 아연은 항우울제의 효과를 보조할 수 있고 몇몇 환자들에서 우울증상을 개선하는 것으로 알려져 있다. 아연의 항우울 효과는 아연의 항염 및 항산화작용에 의한 것일 수 있으며, 더욱이 아연은 NMDA 수용체 길항제로서 작용하기도 한다. 그리고 아연은 코티솔(cortisol) 수준을 포함하는 호르몬 조절, 세포면역반응(cellular immune response), 신경발생(neurogenesis), 신경가소성(neuronal plasticity), 해마와 피질에서 뇌유래 신경영양인자(BDNF)의 발현 등에 영향을 주며, 아연 이온은 시냅스 전달을 조절하거나 신경전달물질로서 작용한다. 한편, 아연 수송체(zinc transporters)와 아연-감지 GPR39 수용체가 우울증과 관련한 병인 및 치료학적 개입에서 중요한 것으로 강조되고 있다. 여러 연구결과로서 아연은 우울증의 위험성을 낮추고 증상을 개선하는데 매우 유익한 것으로 알려져 있다.

- 셀레늄
셀레늄은 우울증에 고려되는 모든 식이인자들 중 가장 관련이 많은 것 중의 하나이다. 셀레늄은 셀레늄함유단백질의 적절한 기능에 요구되는 필수미량원소로서 뇌와 신경계에서 항산화 작용에 필요하다. 또한 셀레늄은 세포의 산화적 손상에 보호 작용을 하여 염증이나 신경질환과 같은 질병 발생을 억제하는데 도움이 된다. 셀레늄의 뇌기능에서 신경조절 역할과 관련하여 셀레늄과 우울증 간의 관련성에 대한 많은 연구가 이루어지고 있으나 몇몇 연구에서는 상반된 결과가 나타나기도 한다.

- 구리
혈중 구리 수준이 높은 환자들에서 우울증상의 발현이 상승하는 것으로 알려져 있다. 인체 내 구리의 불균형이 우울증의 한 원인일 수 있다고 추측될 수 있지만, 구리가 신경계의 발달 및 기능에서 중요한 역할을 하는 여러 과정들이 있다. 즉, 신경발생, 시냅스발생, 신경전달, 인지, 학습 및 기억 등 여러 과정과 NMDA(N-methyl-d-aspartate) 기능에 관여하는 것으로 알려져 있다. 구리는 뇌유래 신경영양인자(BDNF)와 신경 성장인자(Nerve Growth Factor, NGF)의 활성을 보조하는데, 이 두 신경영양인자들은 신경 가소성과 신경망에 영향을 줄 수 있다. 우울증과 모노아민의 관계에서 구리이온은 dopamine β-hydroxylase(DBH)와 상호작용을 하므로 도파민의 노르에피네프린으로의 전환은 구리 의존적이다. 구리의 결핍과 과잉 모두 뇌기능에 부정적 영향을 미칠 수 있으며, 성상교세포가 구리원소의 항상성과 관련하여 중요한 조절역할을 하는 것으로 알려져 있다.

- 철분
정신질환에 미치는 철분의 영향에 대한 많은 연구들이 진행되고 있다. 노르에피네프린은 뇌 내 철 대사와 관련이 있는 것으로 알려져 있는데, 이는 전전두엽(前前頭葉) 뉴런(prefrontal neurons)의 신경가소성과 기능에 영향을 주며 해마에도 영향을 미치는 것으로 알려져 있다. 또한, 뇌유래 영양인자(BDNF) 수준이 철에 의해 조절되는데, 이는 신경전달물질의 정상적인 합성에 필요하며 신경에 존재하는 방향족 수산화효소(aromatic hydroxylase)에도 필요하다. 이러한 이유로 철의 신경생체이용율과 뇌가 혈액으로부터 철분을 얻는 획득능력은 뇌유래 영양인자(BDNF)와 우울증을 포함한 감정과정에 관여하는 신경전달물질들의 적절한 수준 유지를 위해 중요하다. 글루탐산성 시스템(glutamatergic system)의 기능부전이 우울증 발현과 관계가 있다는 학설에 대해 많은 연구가 이루어지고 있다. 철 결핍은 글루탐산성 시스템 변화에 영향을 주어 감정 장애(mood disorder)를 야기할 수 있다. 철은 신경전달물질인 글루타메이트를 생성하고 배출하는 대사반응의 효소 보조인자로서 중요한 역할을 한다. 또한, 빈혈이나 철 결핍이 여성의 산후 우울증의 한 원인이 되는 것으로 알려져 있다. 한편, 젊은 성인 남성에서는 체내 철 수준이 높은 경우 오히려 우울증상이 더 심해지는 것으로 나타난 연구도 있다. 따라서 적절한 수준의 철분 유지가 중요한 것으로 보인다.

- 칼슘
우울증의 병태생리학적 관점에서 칼슘의 역할은 여러 기전에 포함되는 것으로서 설명될 수 있다. 그중 하나는 시상하부-뇌하수체-부신(HPA) 시스템의 조절에 관여하는 것이다. 더욱이 세포외부의 칼슘 유입은 많은 신경학적 과정에서 중요한 요소이다. 세포외부의 칼슘이온 농도의 변화는 감정조절과 관계가 있는데, 이는 원형질막의 안정화에 대한 칼슘의 직접적인 효과에 의한 것일 수 있으며, NMDA 또한 신경가소성에 영향을 미치는 것으로 알려져 있다.

이러한 우울증상과 신경계에 대해 지금까지 알려진 많은 연구 결과에도 불구하고 인과관계의 확실한 결론을 위해 좀 더 많은 연구가 필요하며, 횡단연구(cross-sectional study) 뿐만 아니라 종단(longitudinal) 임상대조연구 등을 통하여 심층적으로 확인할 필요가 있다.

- References
Magdalena Zielińska et al: Dietary Nutrient Deficiencies and Risk of Depression (Review Article 2018–2023). Nutrients. 2023 Jun; 15(11): 2433.
Zhengyang Quan et al: Appropriate Macronutrients or Mineral Elements Are Beneficial to Improve Depression and Reduce the Risk of Depression. Int. J. Mol. Sci. 2023, 24, 7098.
Kuan-Pin Su et al: Omega-3 Polyunsaturated Fatty Acids in Prevention of Mood and Anxiety Disorders. Clinical Psychopharmacology and Neuroscience. 2015;13(2):129-137.

비타민 D 보충과 치매발생의 위험성에 대해서는 많은 관련 메커니즘들이 보고되어 있다.
비타민 D 수용체는 뇌 전반에 걸쳐서 나타나는데, 특히 해마(海馬, hippocampus)와 치상회(齒狀回, dentate gyrus)와 같은 기억과 관련된 뇌 영역도 포함한다. 유사하게 비타민 D의 활성형을 합성하는 효소인 1α-hydroxylase가 여러 뇌 영역에서 생성된다. 활성형 비타민 D인 1,25dihydroxy-vitamin D3는 신경성장인자인 뉴로트로핀-3(neurotrophin-3) 및 교세포 유래 신경성장인자(glial-derived neurotrophic factor)와 같은 뉴로트로핀의 발현과 신경세포들의 생존, 성장 및 기능 등을 조절한다. 또한, 실험실적 연구에서 비타민 D는 대식세포를 자극하여 알츠하이머병의 특징인 아밀로이드 플라크(amyloid plaques)의 제거를 촉진한다. 또한 비타민 D는 아밀로이드에 의한 세포독성과 1차 피질 뉴런(primary cortical neurons)의 아프토시스(apoptosis)를 감소시킨다. 또한, 노년 래트를 대상으로 한 실험에서는 비타민 D를 보충 시 노화와 관계된 학습과 기억의 퇴행이 개선되는 것으로 나타났다. 더욱이 비타민 D 결핍은 뇌혈관질환과도 관련된 것으로 알려져 있는데, 25-hydroxyvitamin D가 결핍되면 허혈성 뇌졸중(ischemic stroke) 발생이 증가한다는 메타분석 결과도 있다. 318명의 노인들을 대상으로 한 횡단적 단면연구(橫斷的 斷面硏究, cross-sectional study)에서 25-hydroxyvitamin D 결핍에 의해 혈관성 치매와 관련된 대뇌백질 고강도신호(White Matter Hyperintensity, WMH)의 크기가 증가하는 것으로 나타났으며, 큰 혈관들의 경색도 증가하는 것으로 나타났다.
결국 비타민 D의 결핍은 신경퇴화 및 혈관과 관련된 메커니즘을 통해 치매와 알츠하이머병의 위험성을 증가시키는 것으로 볼 수 있다.
이와 관련하여 2014년 1658명을 대상으로 한 연구에서는 비타민 D 결핍이 전 원인(all-cause) 치매와 알츠하이머병의 증가와 관련이 있으며, 25-hydroxyvitamin D 충분그룹(≥50 nmol/L)에 비하여 심각한 결핍그룹(<25 nmol/L)과 결핍그룹(≥25nmol/L, <50 nmol/L)의 상대위험비(Hazard Ratio)는 각각 2.22(95%CI: 1.02-4.83)와 1.69(95%CI:1.06-2.69)로 조사되어 전 원인 치매와 알츠하이머병의 위험성이 50nmol/L 아래에서 현저하게 증가하는 것으로 나타났다.
한편, Maryam Ghahremani 등은 비타민 D 보충과 이에 따른 치매발생율의 변화에 대해 NACC(National Alzheimers's Coordinating Center) 데이터세트의 다양한 인종으로 구성된 12,388명의 참여자들을 대상으로 한 전향코호트연구(prospective cohort study) 결과를 2023년 발표하였다.
이 연구에서 비타민 D를 사용한 경우에 사용하지 않은 경우보다 치매발생율이 40% 낮게 나타났으며, 이러한 비타민 D의 효과가 남성보다 여성에서 더 큰 것으로 나타났다. 또한, 알츠하이머병의 유전적 위험인자인 apolipoprotein E ε4 비보유자에서 보유자에 비해 더 비타민 D의 효과가 큰 것으로 나타났다.
여성에서 효과가 더 크게 나타난 것은 에스트로겐과 활성형 비타민 D, 그리고 노인여성에서 감소하는 에스로겐 수준 등에서 그 원인을 찾아볼 수 있다. 에스트로겐은 비타민 D를 활성화하는 효소의 활성을 증가시키므로, 갱년기와 완경단계에서 에스트로겐 수준이 감소하여 비타민 D 결핍이 야기되는 가설을 생각해 볼 수 있다. 연구에 참여한 여성의 평균 연령은 71.2세로서 대부분의 여성이 완경된 상태로서 낮은 에스트로겐 수준으로 인해 활성형 비타민 D의 수준도 낮게 나타나는 것으로 추측할 수 있으며, 이에 따라 비타민 D 보충이 노인여성에서 더 큰 효과를 나타낸 것으로 보인다.
또한, 정상인지(normal cognition)와 경도인지장애(輕度認知障礙, mild cognitive impairment)의 두 경우를 조사하였을 때 비타민 D 보충이 두 경우 모두에서 치매발생율을 낮추는 것으로 나타났으나, 정상인지기능 단계에서 비타민 D 보충이 시작된 경우 치매발생 감소율이 56%로서 경도인지장애 단계의 33%에 비해 더 강력한 효과를 나타내는 것으로 조사되어 질병단계에서 조기개입의 중요성이 강조되고 있다.
이러한 종적연구(longitudinal study)를 통하여 비타민 D 사용이 10년 이상에 걸쳐 치매 없는 삶과 치매발생율 저하에 관계된 것으로 나타났으며 칼슘-비타민 D, 콜레칼시페롤(비타민 D3), 에르고칼시페롤(비타민 D2) 등 다양한 형태의 비타민 D에서 일치되는 결과가 나타났다.
이러한 결과와 고용량의 비타민 D 섭취가 인지기능을 더욱 개선할 수 있고 치매발생 위험의 감소에 기여하는 것으로 알려져 있음에도 불구하고, 혈중 비타민 D 수준, 사용기간, 약용량과 반응관계, 비타민 D 결핍의 결과 등에 대한 더 심층적인 연구가 이루어져야 할 것이다.

- References
Maryam Ghahremani et al: Vitamin D supplementation and incident dementia: Effects of sex, APOE, and baseline cognitive status. Alzheimer’'s & Dementia: Diagnosis, Assessment & DiseaseMonitoring 2023;15:e12404.
Thomas J. Littlejohns et al: Vitamin D and the risk of dementia and Alzheimer disease. Neurology 83(920-928) September 2, 2014.
Shelley J. Allen, Judy J. Watson and David Dawbarn: The Neurotrophins and Their Role in Alzheimer’s Disease. Current Neuropharmacology, 2011, 9, 559-573.