이상지질혈증(고지혈증) 은
지단백 대사 이상으로 혈중 지질의 양이 비정상적으로 변화된 질환이다.
고콜레스테롤혈증, 고중성지방혈증, 낮은 고밀도지단백혈증 등으로 구분되며 동맥경화증 및 각종 심혈관질환의 위험인자이다.이상지질혈증은 지방대사와 운반에 관여하는 유전자의 결함에 의한 일차성 이상지질혈증과 당뇨병, 과음, 담즙 정체성 간질환, 갑상선 질환, 신부전, 비만, 식이, 임신, 성호르몬, 흡연, 약물 등 이차성 위험요소에 의한 이차성 이상지질혈증이 있다.
콜레스테롤은 인체내에서 세포를 보호하며, 성호르몬을 생성, 비타민D 생성 등에서 중요한 역할을 하지만 잉여의 콜레스테롤은 동맥경화를 유발하는 원인이다. 지질은 혈장에 불용성이므로 지단백(lipoprotein) 형태로 수송된다.
| 혈중 지방질 | 특징 |
|---|---|
| 저밀도지단백 콜레스테롤(LDL cholesterol) | 혈관벽에 쌓여 심혈관질환과 뇌혈관질환을 일으키는 동맥경화를 유발 |
| 고밀도지단백 콜레스테롤(HDL cholesterol) | 혈관벽에 쌓인 콜레스테롤을 간으로 운반하는역할을 하므로 동맥경화를 예방함 |
| 중성지방 | 음식으로 섭취된 과잉의 에너지를 저장하기 위해 생성. 평상시에는 지방세포에 저장되며 필요 시 방출되어 에너지원으로 사용 |
| 총콜레스테롤 | 저밀도지단백 콜레스테롤 + 고밀도지단백 콜레스테롤 |
▷한국인의 이상지질혈증 진단기준(2023년)
| 총콜레스테롤 | 기준수치 |
|---|---|
| 높음 | ≥240 |
| 경계 | 200-239 |
| 적정 | <200 |
| LDL콜레스테롤 | 기준수치 |
| 매우 높음 | ≥190 |
| 높음 | 160-189 |
| 경계 | 130-159 |
| 정상 | 100-129 |
| 적정 | <100 | HDL 콜레스테롤 | 기준수치 |
| 낮음 | ≤40 |
| 높음 | ≥ 60 | 중성지방(Triglyceride, TG) | 기준수치 |
| 매우 높음 | ≥500 |
| 높음 | 200-499 |
| 경계 | 150-199 |
| 적정 | <150 |
▷지단백 수치에 영향을 미치는 약물
| 약물 | 지단백 증감 |
|---|---|
| Estrogen | 총콜레스테롤↓ LDL↓ HDL↑ VLDL↑ TG↑ |
| Corticosteroids | 총콜레스테롤↑ LDL↑ HDL↑ VLDL↑ TG↑ |
| Cyclosporine | 총콜레스테롤↑ LDL↑ HDL(불변) VLDL(불변) TG(불변) |
| Phenothiazine | 총콜레스테롤↑ HDL↓ |
| 항경련제 | 총콜레스테롤(불변) LDL(불변) HDL↑ TG(불변) |
| Thiazide계 이뇨제 | LDL↑ HDL(불변) VLDL↑ TG↑ |
| 비선택적 β- 차단제 | 총콜레스테롤(불변) LDL(불변) HDL↓ VLDL↑ TG↑ |
| α1-차단제 | LDL↓ HDL↑ TG↓ |
▷당뇨병 치료제가 지질에 미치는 영향
| 약물 | 지단백 증감 |
|---|---|
| 설포닐우레아 (sulfonylurea) | TG↓ LDL(불변) HDL(불변) |
| 메트포르민 (metformin) | TG↓ LDL↓ HDL↑ |
| 치아졸리딘디온 (thiazolidinediones) | TG↓ LDL↑ HDL↑ |
| 알파-글루코시데이즈 (α-glucosidase) 억제제 | TG↓ LDL(불변) HDL(불변) |
| 메글리티나이드 (meglitinide) | TG(불변) LDL(불변) HDL(불변) |
| 인슐린 (insulin) | TG↓ LDL(불변) HDL↑ |
스타틴은 HMG-CoA Reductase 억제제로서 콜레스테롤 합성을 제한하여 간세포내 콜레스테롤 수준이 감소함에 따라 보상반응적으로 세포벽 표면 수용체가 세포의 콜레스테롤 수요를 맞추기 위해 증가하여 결과적으로 혈중 LDL 콜레스테롤 수준이 감소하게 된다. 스타틴은 중성지방을 10~20% 감소시킬 수 있으며 HDL은 약 5~10% 증가시킬 수 있는 것으로 알려져 있다.
Ezetimibe는 NPC1L1 단백을 억제하여 장관 내 콜레스테롤 흡수를 저해하므로 간으로 수송되는 지단백 콜레스테롤의 혈청 수준이 감소한다. 이로 인해 보상반응적 기전으로 간의 LDLR 수용체가 증가하여 순환 콜레스테롤의 제거가 촉진되며 이 과정에서 LDL 콜레스테롤 수준이 20% 감소하는 것으로 알려져 있다.
나이아신(Niacin, Nicotinic acid)은 수용성 비타민으로서 LDL-C(cholesterol) 감소작용이 Statins 만큼 효과적이지는 않지만 HDL-C 증가에는 가장 효과적인 것으로 알려져 있다. 나이아신은 지방조직의 지방산 유동성을 감소시켜 TG(Triglyceride)와 VLDL( very low-density lipoprotein)-C의 저하를 나타낸다. 그러나 안면홍조, 소양증, 구역, 소화불량 등의 부작용으로 사용이 제한적이다.
피브레이트(Fibrates)는 심혈관 사망률 이점을 보이지는 않지만 매우 높은 수준의 중성지방으로 인한 합병증(예: 췌장염) 감소에 이점이 있다. 피브레이트는 omega-3 지방산과 비교 시 50% 정도의 지방산 감소 효과가 있으며, 적지만 LDL-C 감소 및 HDL-C 증가 효과도 있다. 피브레이트는 peroxisomal B-oxidation에서 유전자 전사에 관여하는 PPAR(peroxisome proliferator-activated receptors)을 활성화한다. 즉, 아포지단백 C-III(지방분해 효소의 작용을 저해하는 단백질)의 기능을 저하시키는 PPAR-alpha 인자의 활성을 유도하여 지방분해 효과를 증가시켜 혈중 중성지방의 수치를 낮춘다(Fenofibrate). 피브레이트의 일반적인 부작용은 간효소 증가, creatine phosphokinase 증가, 근육병증, 담석증, 정맥혈전증 등이다.
한편, 피브레이트의 한 종류인 Gemfibrozil은 스타틴 대사를 억제하여 근육병증의 위험성이 증가하므로 스타틴과 병용투여하면 안된다.
Omega-3 지방산은 피브레이트와 유사하게 중성지방 수치를 25~30% 정도 감소시키며 고중성지방혈증(hypertriglyceridemia) 치료에 사용된다. 심혈관계 환자의 사망률 감소에 대한 이점은 확인되지 않았으며 위장관계 부작용 등에 주의하여야 한다.
고중성지방혈증과 죽상경화성 심혈관질환(Atherosclerotic cardiovascular disease, ASCVD)의 연관성에도 불구하고 Omega-3 지방산과 피브레이트는 ASCVD에 의한 질병률 또는 사망률 감소 효과에 대한 증거가 없으므로 췌장염 예방을 위한 심각한 고중성지방혈증(>500~1000)의 경우에 한하여 사용하는 것이 일반적이다.
PCSK9(proprotein convertase subtilisin/kexin type 9)은 간세포내 LDL-C 수용체의 분해를 촉진하고 그 작용 저하에 관여하는 효소로서 PCSK9에 의해 혈중의 LDL을 포획하는 LDL 수용체(LDL Receptor, LDL-R)의 감소가 촉진되어 혈중의 LDL-C의 농도가 증가한다. 이를 타겟으로 하는 합성 항체인 PCSK 억제제(Alirocumab, Evolocumab)는 이상지질혈증 치료에 혁신적이며 스타틴 치료와 무관하게 LDL-C 수준을 45~60% 정도 감소시키는 것으로 알려져 있다. 주된 부작용은 주사부위 이상반응이다.
Inclisiran은 siRNA(small interfering RNA)로서 작용하여 간세포내 PCSK9 효소 생성을 억제하며 고위험 ASCVD와 높은 LDL 수준을 나타내는 환자에 적용한다.
Bempedoic acid는 HMG-CoA reductase를 목표로 하는 기존의 스타틴과 달리 콜레스테롤 합성 상위 단계를 타겟으로 ATP citrate lyase를 억제하여 콜레스테롤 합성을 저해하며, 이에 따른 LDL-R 발현의 증가에 의한 혈장 LDL-C 감소를 나타낸다. Bempedoic acid는 전구약제로서 간에서 대사 된 후에 활성화되고 골격근과 같은 말초조직에서는 활성화되지 않으므로 스타틴의 근육병 부작용이 거의 없는 것으로 알려져 있다.
▷스타틴 제제들의 특징
| Statins | 특징 |
|---|---|
| Atorvastatin | ①배설 반감기(시간): 13~30 ②대사: CYP3A4 ③복용시간: 제한 없음 |
| Rosuvastatin | ①배설 반감기(시간): 19 ②대사: CYP2C9 ③복용시간: 제한 없음 |
| Fluvastatin | ①배설 반감기(시간): 0.5~3 ②대사: CYP2C9 ③복용시간: 취침전 |
| Lovastatin | ①배설 반감기(시간): 2~4 ②대사: CYP3A4 ③복용시간: 식사 시(조/석) *음식물에 의해 흡수 증가 |
| Pitavastatin | ①배설 반감기(시간): 12 ②대사: CYP2C9, 글루크론산화 ③복용시간: 저녁 |
| Pravastatin | ①배설 반감기(시간): 2~3 ②대사: 설폰화 ③복용시간: 취침전 *음식물에 의해 흡수 감소 |
| Simvastatin | ①배설 반감기(시간): 1~3 ②대사: CYP3A4 ③복용시간: 저녁 |
스타틴에 의한 주된 이상반응에는 근육통[CK(creatine kinase);정상], 근육염/근육병증(CK>정상 상한치), 횡문근 융해증. 스타틴에 의한 자가면역 근육병증, 신규 당뇨병, 아미노산전달효소 상승(정상 상한치x3), 간부전, 횡문근융해증에 의한 이차적 신손상, 중추신경계(기억/인지) 이상 등이 있다. 스타틴 치료 시 근육통은 1~10%, 심각한 부작용인 휭문근융해증은 0.1% 이하로 발생하는 것으로 알려져 있다.
근육독성 등의 이상반응으로 스타틴 요법을 중단한 경우 위험과 스타틴 요법에 다른 이익을 재고하여야 하며 증상 재발 시 ezetimibe로의 전환 등 다음 사항을 고려한다.
| 증상 재발 시 고려사항 |
|---|
| 1. Rosuvastatin: 일일 저용량(2.5~5mg/day) 또는 격일 또는 매주 |
| 2. Atorvastatin: 격일(5~10mg) 또는 10mg 1주 2회 |
| 3. Fluvastatin XL 80mg/day |
| 다양한 스타틴의 다양한 용량에서 증상 재발 시 |
| 1. Ezetimibe 단독요법 10mg/day 또는 Colesevelam 단독요법 |
| 2. Ezetimibe 10mg/day+Colesevelam |
| 비 스타틴 지질저하 약제에 내약하지 않는 경우 |
| 1. 식물 스타놀을 포함하여 생활요법 강화 |
| 2. 정량 가능한 모나콜린(Monacolin)-k 함유량(5~10mg)의 홍국(red yeast rice) 고려 |
▷ 이상지질혈증치료제들의 계열별 특징
| 계열 | 종류 및 특징 |
|---|---|
| Statins (HMG-CoA reductase 억제제) |
▷ 부작용 및 약물상호작용 - 간독성과 근육손상이 대표적인 부작용임 ◈ 두통, 구역, 수면장애, 간 효소와 ALP(Alkaline phosphatase) 증가. Fluconazole(강력한 CYP2C9 및 CYP2C19 억제제이며, 중등도 CYP3A4 억제제), 겜피브로질 또는 사이클로스포린과 병용 시 근염과 횡문근융해증 발생 위험. • 스타틴의 주된 대사 효소: CYP3A4[Atorvastatin, Lovastatin, Simvastatin(3A4, 3A5)] 또는 CYP2C9[Fluvastatin, Pitavastatin, Rosuvastatin(제한적)] ① CYP450 대사억제약물: Fluconazole, 사이클로스포린, 겜피브로질, -navir계 단백질분해효소 억제제 병용 시 근병증 및 흉문근 융해증 위험 증가 → 병용 주의 ② CYP450 대사와 p-당단백질(p-Glycoprotein)을 함께 억제: 베라파밀, 딜티아젬, 아졸계 항진균제, 마크로라이드계 항생제 → 병용 주의 ◈ 심각한 신장애(CLcr < 30 mL/min) 시에도 근염 발생 ◈ lovastatin, atorvastatin, rosuvastatin과 simvastatin은 warfarin의 작용을 증가시키며 rosuvastatin만 제외하고 모두 디곡신의 혈중농도를 증가시킴 - 위의 상호작용은 pravastatin 또는 fluvastatin에서는 관찰되지 않음 |
| 흡수 억제제 | ▷ 에제티미브(ezetimibe) • 간독성 • 스타틴과병용시 transaminase 증가 |
| PCSK9(Proprotein Convertase Subilisin/Kexin type 9) 억제제 | ▷ 알리로쿠맙(alirocumab) • 2주 1회피하주사 • 주사부위 이상반응 주의 ▷ 에볼로쿠맙(evolocumab) • 2주 1회 140 mg 또는 월 1회 420 mg • 주사부위 이상반응 주의 |
| PCSK9 억제 siRNA | ▷ Inclisiran |
| ATP citrate lyase 억제제 | ▷ Bempedoic acid |
| Fibric acid 유도체 (fibrates) | ▷ 페노피브레이트(fenofibrate) • 피부발진, 위장근육통(구역, 복부팽만, 경련) • 혈중 사이클로스포린 농도 감소;사이클로스포린 복용 환자에서 신독성 유발 가능 ▷ 겜피브로질(gemfibrozil) • 와파린작용 증가 • 담즙산 결합제에 의해 흡수 감소 • 겜피브로질의 스타틴제 대사 억제 → 근육증상과 횡문근융해증의 위험이 증가(병용주의 또는 금기) |
| 담즙산흡착제(resins) | ▷ 콜레스티라민(cholestyramine) • 식후 30분이내복용 ▷ 콜레스티폴(Colestipol) • 식후 30분이내복용 ▷ 콜레세벨람(Colesevelam) - 식사와함께 QD 또는BID로 복용 ◈ 답즙산 흡착제 이상반응: • 구역, 복부팽만, 경련과변비 • 간transaminase와 ALP 수치증가 • 지용성비타민, 디곡신, 와파린, 티아지드, β-억제제, 티록신과 페노바르비탈 흡수 저하 |
| 니코틴산(nicotinic acid) | • 음식과 함께 복용 ◈ 이상반응: 간독성, 프로스타글란딘에 의한 피부발적, 두통, 온감각, 소양증, 과다색소침착(특히 간찰영역), 흑색가시세포증, 피부건조, 구역, 구토, 설사, 근염 등 |
| 오메가-3-산에틸에스테르(omega-3-ethyl esters) | ◈ 이상반응: 드물게 트림, 미각도착, 소화불량 ◈ 약물상호작용 • P2Y12 억제제, NSAID, SSRI와 같은 항혈소판제제 작용 증가 • 항응고제 작용 증가 |
| 심바스타틴(simvastatin)/에제티미브(ezetimibe) | • 저녁에 복용 ◈ 약물상호작용 • CYP3A4효소를 강하게 억제하는 약제 병용 금기 |
| 아토르바스타틴(atorvastatin)/ 에제티미브(ezetimibe) | ◈ 약물상호작용 • CYP3A4 효소를 강하게 억제하는 약제를 병용하는 경우에 개시용량을 감량 |
| 로수바스타틴(rosuvastatin)/에제티미브(ezetimibe) | ◈ 약물상호작용 • 약물수송체 OATP1B1과 유출수송체 BCRP 저해제와 병용 시 혈중 농도 증가 |
신부전 환자에서 심혈관질환 발생률은 유의하게 증가한다. 단백질 섭취 제한과 채식 식이를 병행해야 하며 신배설 비율이 비교적 높은 로바스타틴, 피타바스타틴, 프라바스타틴, 로수바스타틴, 심바스타틴, 그리고 1차적으로 신배설되는 피브레이트 제제는 용량을 조절할 필요가 있다.
투석환자의 이상지질혈증 치료로 관상동맥질환 예방에는 아직 근거가 부족하여 권고사항이 없다. 신이식을 받은 환자는 코르티코스테로이드, 사이클로스포린 등의 약제로 인해 지질이상이 야기될 수 있고 이를 스타틴제제로 조절할 수 있으나 사이클로스포린이 CYP3A4를 억제하므로 주의해서 사용해야 한다.
📚 References
Taher ZA, Taher AA, Radi S. An Update on Dyslipidemia Management and Medications: A Review. Cureus. 2024 Mar 16;16(3):e56255. doi: 10.7759/cureus.56255. PMID: 38623110; PMCID: PMC11017140.
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심미경. 이상지질혈증. 대한약사회 사이버연수원 학술자료(2023년).